2022 年，肌萎缩侧索硬化症疗法 Relyvrio 的获批让当时并不知名的公司Amylyx Pharmaceuticals（纳斯达克股票代码：AMLX）一鸣惊人。尽管该药物在当时备受争议，仅完成了一项小型 2 期试验。

  Amylyx将该药物定价为158,000 美元/年，其推出的第一个全年产生了3.808 亿美元的产品净收入。截至 2023 年 9 月底，美国有近 4000 人正在服用该药物（该药物在加拿大的名称为 Albrioza）。

  然而，就在日前，该公司宣布 Relyvrio 在一项大型 3 期临床试验中未达到主要或次要目标，未显示出对肌肉力量等任何次要指标的改善。

  消息公布后，Amylyx股价已经下跌 80% 以上，市值蒸发近 10 亿美元。

  Amylyx 在一份声明中表示，在未来八周的某个时候，将分享其针对 Relyvrio 的计划，其中可能包括自愿从市场上撤回该药物。该公司还打算与监督管理的机构、医生和更广泛的肌萎缩侧索硬化症社区讨论新结果。

  名为 PHOENIX 的 3 期研究招募了664 名患有 ALS 的成年人。参与者被随机分为两组接受 AMX0035（Relyvrio） 或安慰剂治疗，两个治疗组均接受标准护理。

  48 周后接受 Relyvrio 治疗的 ALS 患者与接受安慰剂治疗的 ALS 患者之间没有显著差异。Amylyx 表示，该试验也未能达到所有次要终点，这中间还包括总体生存率和呼吸功能。

  该公司表示将在即将召开的医学会议上展示这一些数据，结果将于今年晚些时候发表在医学杂志上。

  Relyvrio 是一种粉末，结合了两种较老的药物：一种治疗肝脏疾病的处方药和一种与中药相关的膳食补充剂。大约十年前，两位联合发起人 Justin Klee 和 Joshua Cohen 在还是布朗大学的本科生时构思了 Relyvrio。他们的想法是，将牛磺二醇（一种有时用于调节肝酶的补充剂）和苯丁酸钠（一种治疗儿童尿素紊乱的药物）结合起来，能够最终靠防止细胞中两种结构（线粒体和内质网）的功能障碍，保护大脑中的神经元免受 ALS 等疾病的损害。

  大量临床前研究表明，AMX0035 通过减轻内质网应激和相关的未折叠蛋白反应和线粒体，在针对两种不同的破坏性神经退行性疾病途径方面具有强大的协同作用。此外，在临床试验中，AMX0035 还被证明能够大大减少与神经退行性疾病相关的标志物，包括减少 tau 蛋白和 YKL-40（神经炎症标志物）。

  对于 3 期结果，Justin Klee 和 Joshua Cohen 表示惊讶并深感失望。他们表示将在八周内宣布该药物的计划，其中可能包括自愿从市场上撤回该药物。

  但该公司表示将继续研究 AMX0035 作为另外两种神经退行性疾病——Wolfram 综合征和进行性核上性治疗方法。Amylyx 还希望在今年下半年将 AMX0114 推进临床，这是一种针对 ALS 患者的治疗方法，旨在降低他们的 calpain-2 水平，以增强患者的神经纤维。

  目前，美国批准的 ALS 药物包括：1995 年批准的利鲁唑（riluzole），可以将生存期延长几个月；2017 年批准的依达拉奉（edaravone），可以减缓约 33% 的病情进展；2023 年批准的 tofersen，用来医治超氧化物歧化酶 1 基因突变的 ALS 成年患者；以及 2022 年批准的 Relyviro。

  这项研究的结果发表在《新英格兰医学杂志》上，研究之后发现，与服用安慰剂的参与者相比，服用Amylyx药物的参与者的行走、说话、进食和呼吸等基本功能下降得稍慢一些。服用该药物的患者一年后病情进展比服用模拟药物的患者慢 25%，平均寿命也比对照组的患者长五个月。

  但该研究受到了该机构一些内部科学家的批评，一个外部专家委员会最初也投票反对该药物。FDA 的科学家也表示，这些结果没有说服力，因为缺少患者数据、研究行为错误以及对患者病情随时间推移如何衰退的不切实际的假设。并建议该公司在 3 期试验完成之前不要申请该药物的批准。

  2022 年 3 月，FDA 的一个独立顾问委员会以微弱优势决定该治疗尚未被证明有效，FDA 自己的审查人员也得出了这一结论。随后，该机构允许 Amylyx 提交更多数据，并采取了不寻常的步骤，安排在 2022 年 9 月召开第二次独立咨询委员会会议。在该会议提交的一份报告中，该机构审查人员表示，他们也认为新数据不足。

  在那次听证会上，时任 FDA 神经科学办公室主任的 Billy Dunn 博士询问该公司，如果该疗法获得批准但随后在 3 期试验中失败，该公司是不是会自愿停止销售该药物。

  Klee 回应说，“如果试验不成功，我们将采取对患者有利的措施，包括自愿将产品从市场上撤下。”

  这一承诺，加上患者和医生的证词，说服了七名顾问委员会成员支持批准。当月晚些时候，FDA 批准了该产品，并写道，“有效性证据仍存在不确定性”，但“鉴于 ALS 的严重性和危及到生命的性质以及大量未满足的需求，这种程度的不确定性是可接受的。”

  当时，ALS 协会也为该药物的成功投入了大量资金。通过 2014 年的“冰桶挑战”，该组织捐赠了 220 万美元来协助其发展。它还收集了超过 50,000 个签名，并于 2020 年将其提交给 FDA，敦促监督管理的机构批准。

  得知 3 期失败后，ALS 协会在一份声明中表示：“虽然今天的消息令人失望，但有超过 50 种潜在的治疗方法正处于临床开发阶段，其中超过 10 种处于 3 期试验中。我们比以往任何一个时间里都更加致力于确保安全有效的治疗方法尽快获得批准并提供给 ALS 患者。”

  作为唯一在售产品，Relyvrio 在 2023 年为公司带来了 3.808 亿美元的产品净收入。截至 2023 年底，该企业具有现金 3.714 亿美元。其 2020 年的运营费用为 3970 万美元，2023 年为 3.42 亿美元。

  在刚刚举行的投资者电话会议上，当一位分析师询问该公司依靠手头的现金能够生存多久时，Amylyx首席财务官 James Frates 没提供直接答案。